Einfluss der Vernetzung der Hülle leerer Hartgelatinekapseln auf die Auflösung

Kapseln werden in der Pharmaindustrie häufig verwendet, da sie einfach herzustellen und leicht zu schlucken sind. Wenn jedoch Aldehyde vorhanden sind oder sie hohen Temperaturen, hoher Luftfeuchtigkeit und anderen Bedingungen ausgesetzt sind, kommt es bei Gelatinekapseln zu einer Vernetzung, wodurch die Kapseln wasserunlöslich werden und die Auflösung in vitro beeinträchtigt wird. Wecaps erläutert Ihnen die Auswirkungen der Vernetzung von leeren und harten Gelatinekapselhüllen auf die Auflösung und Gegenmaßnahmen.

Das Prinzip und der Grund der Gelatinevernetzung

Gelatine kann aus Tierknochen und -häuten gewonnen werden und enthält 4,1 % Lysin und 8,5 % Arginin. Die Reaktivität der Gelatinemoleküle beruht auf den darin enthaltenen Aminosäuren, und Lysin ist der Schlüsselfaktor bei der Vernetzungsreaktion. Der Wasseraustausch zwischen der Kapselhülle und dem Inhalt kann die Kapselhülle spröde machen, und die chemische Reaktion zwischen dem Inhalt und der Kapselhülle sowie der Kapselhülle und der äußeren Umgebung kann zur Vernetzung der Kapselhülle führen.

Die stärkste und häufigste Art der Vernetzung ist die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen der Amingruppe am Lysinzweig des Gels und der ähnlichen Amingruppe an einem anderen Molekül. Die Reaktion wird normalerweise durch eine kleine Menge reaktiver Aldehyde wie Formaldehyd und Glutarsäure katalysiert. Aldehyde, Glyoxal und abgebaute Zucker sind häufige Katalysatoren. Diese Reaktion ist irreversibel.

Wenn die Kapselhülle aufgelöst werden soll, wird dies die Zerstörung anderer Bindungen mit sich bringen. Beispielsweise wird eine enzymatische Hydrolyse die Peptidbindungen im Protein zerstören. Es wurde vorgeschlagen, dass das Hinzufügen von Bernsteinsäuregruppen zu den Seitenketten von Lysin die Vernetzungsreaktion von Gelatine reduzieren oder sogar verhindern kann. Eine andere Möglichkeit, diese Art von Vernetzungsreaktion zu reduzieren, ist die Komplexierungsreaktion zwischen den beiden freien Carboxylgruppen und dreiwertigen Metallionen in den beiden Gelmolekülen.

Häufige Ursachen für Vernetzung in leeren Hartgelatinekapselhüllen

1. Während der Lagerung enthalten APIs, Hilfsstoffe, Verpackungsmaterialien und Abbauprodukte Aldehyde;

2. Bei hoher Luftfeuchtigkeit lagern.

3. Es treten einige Substanzen auf, die die Vernetzungsreaktion fördern.

4. Der Stabilisator (Cyclohexamethylentetramin) in Maisstärke zersetzt sich zu Ammoniak und Formaldehyd;

5. Flasche aus Kunstfaser mit funktioneller Aldehydgruppe (Furfural);

6. Polyethylenglykol, das automatisch zu Aldehyden oxidieren kann;

7. Ultraviolettes Licht, insbesondere bei hohen Temperaturen und hoher Luftfeuchtigkeit;

8. Thermische Energie katalysiert die Bildung von Aldehyden.

Phänomen durch Vernetzung

Durch die Vernetzung bildet sich auf beiden Seiten der Kapselhülle ein Film. Dieser transparente Film ist ein wasserunlösliches Protein, das dazu führt, dass sich der Inhalt der Kapsel langsam auflöst oder sogar unlöslich wird. Ein Phänomen der Vernetzung der Kapselhülle ist, dass während der Auflösung ein Film oder eine gelartige Masse beobachtet werden kann.

Sobald die Kapselhülle vernetzt ist, wird die Vernetzung nicht beendet, selbst wenn die Substanz, die die Vernetzung verursacht, entfernt wird. Die Kapsel mit dem flüssigen Inhalt reißt an der Naht, was zu einer vorzeitigen Freisetzung des Inhalts führt. Da der Vernetzungsgrad zwischen verschiedenen Kapselhüllen und sogar an verschiedenen Stellen derselben Kapsel unterschiedlich ist, führt dies zu einer Vergrößerung des Auflösungsunterschieds.

Bei Kapseln ohne Gelatine kommt es nicht zu einer Vernetzung der Kapselhüllen. Daher können zur Herstellung von medizinischen Kapselhüllen auch modifizierte Maisstärke, Kartoffelstärke, Erbsenstärke und modifizierte Zellulose wie Hypromellose verwendet werden. Die Auflösungszeit dieser Kapselhüllen ist jedoch etwas länger als bei der Gelatinekapselhülle.

Vernetzung von Gelatinekapseln und Auflösung von Präparaten

Je nach Vernetzungsgrad der Kapselhülle wird die Vernetzung der Kapselhülle in mäßige Vernetzung und tiefe Vernetzung unterteilt. Die Studie ergab, dass die Kapselhüllen mit mäßiger Vernetzung und tiefer Vernetzung und die Kapselhüllen ohne Vernetzung mit dem gleichen Inhalt gefüllt und die Freisetzung in vivo und in vitro verglichen wurden. Es wurde festgestellt, dass die Auflösung mäßig vernetzter Kapselhüllen in Wasser und simuliertem Magensaft die Anforderungen nicht erfüllen kann, die Auflösung in künstlichem Magensaft mit Enzymen jedoch die Anforderungen erfüllen kann; die Auflösung tief vernetzter Kapselhüllen in Wasser und simuliertem Magensaft kann die Anforderungen nicht erfüllen. Auch die Auflösung in künstlichem Magensaft entspricht nicht den Anforderungen. In-vivo-Studien haben ergeben, dass die mäßig vernetzten Kapseln den unvernetzten Kapseln bioäquivalent sind, während die tief vernetzten Kapseln und die unvernetzten Kapseln nicht bioäquivalent sind. Wenn die Auflösung von Gelatinekapseln in Wasser oder anderen Medien aufgrund der Vernetzung nicht den Anforderungen entspricht, können den Medien Enzyme zugesetzt werden, um einen In-vitro-Auflösungsvergleich durchzuführen.

USP schreibt vor, dass bei Gelatinekapseln oder Gelatinetabletten, wenn die Auflösungsrate nicht den Anforderungen entspricht, nach Zugabe von Enzymen zum Auflösungsmedium ein erneuter Test erforderlich ist. Die genaue Herstellungsmethode jedes Auflösungsmediums finden Sie in der jeweiligen Monographie. Wenn das Auflösungsmedium Wasser ist oder der pH-Wert des Auflösungsmediums unter 6,8 liegt, kann reines Pepsin mit nicht mehr als 750.000 aktiven Einheiten pro 1000 ml zugegeben werden; wenn der pH-Wert des Auflösungsmediums über 6,8 liegt, kann Trypsin mit nicht mehr als 1750 aktiven Einheiten pro 1000 ml zugegeben werden. Studien haben jedoch gezeigt, dass Pepsin unter einem pH-Wert von 4,0 eine gute Aktivität aufweist und bei einem pH-Wert von über 5,5 fast keine Aktivität mehr aufweist. Daher können Papain und Bromelain ausgewählt werden, wenn der pH-Wert 4,0-6,8 beträgt. Papain ist eine Protease, die aus dem Milch von Papayablättern und grünen Früchten isoliert wird. Es ist fast vollständig wasserlöslich. Der optimale pH-Wert von Papain liegt bei 4,0 bis 7,0. Bromelain ist ein allgemeiner Begriff für proteolytische Enzyme, die in Bromeliengewächsen vorkommen. Bromelain, das aus Ananas gewonnen wird, wird häufig kommerziell verwendet. Es ist leicht wasserlöslich und hat einen optimalen pH-Bereich von etwa 4,5 bis 7,5.

Wenn die Kapsel ein Tensid enthält, kann das Tensid mit der Kapselhülle reagieren und so die Auflösung und Zersetzung der Kapsel behindern. Außerdem kann es das dem Auflösungsmedium zugesetzte Enzym inaktivieren. In diesem Fall kann eine Vorbehandlung, d. h. die schrittweise Zugabe von Enzymen und Tensiden, vorgenommen werden. Lösen Sie zunächst die vernetzte Kapselhülle mit einem Auflösungsmedium auf, das einige Enzyme enthält (im Allgemeinen nicht länger als 15 Minuten), und fügen Sie dann ein Auflösungsmedium hinzu, das ein Tensid enthält, um die Auflösung des Arzneimittels zu verbessern.

Während des Auflösungsprozesses gelatinehaltiger Darreichungsformen muss beurteilt und festgestellt werden, ob eine Vernetzung der Gelatine vorliegt. Wenn dem Auflösungsmedium Enzyme zugesetzt werden, müssen neben den allgemeinen Parametern zur Überprüfung (Filter, Senker, Entgasung, Spezifität, Linearität, Genauigkeit, Präzision usw.) auch die Auswahl der Enzyme und die Identifizierung der Aktivitäten beurteilt werden. Benötigen Sie eine Vorbehandlung und Vorbehandlungsmethoden (Auswahl der Enzyme, Volumen des Vorbehandlungsauflösungsmediums, Vorbehandlungszeit usw.) usw.